的病人血浆中的胆红素浓度明显低于无家族史的病人。Hunt等进一步证实遗传性胆红素浓度降低病人早期易患CAD。另外人们发现胆红素血浆浓度与许多CAD的危险因素如吸烟、低密度脂蛋白、糖尿病、肥胖呈负相关，与CAD保护性因素高密度脂蛋白呈正相关。但即使消除了CAD的危险因素，胆红素血浆浓度降低仍易导致CAD,表明了血浆中的胆红素浓度直接与CAD相关。CAD与氧自由基生成、脂质过氧化、动脉粥样硬化以及炎症有关[1314]。血管动脉粥样硬化主要是因为低密度脂蛋白氧化并被内皮巨噬细胞吞噬后形成了富含脂质的泡沫状细胞。而胆红素能防止脂蛋白特别是低密度脂蛋白氧化，从而阻止动脉粥样硬化斑块形成。同时胆红素能清除氧自由基和与炎症有关的过氧化氢，保护心肌细胞膜免受氧化损伤。HO1还可通过其他途径来影响CAD的发生。如HO1分解血红蛋白（Heme），减少了Heme对心肌细胞的氧化损伤；产生的CO可通过活化鸟甘酸环化酶增加平滑肌细胞内的cGMP，使冠脉平滑肌舒张，还可抑制血小板聚集和血管平滑肌增生；HO1促使铁蛋白合成增加也消除了由细胞内铁引起的细胞损伤和慢性炎症。总之，HO1及其代谢产物可通过不同的途径降低CAD发病的危险性。

　　3．2  心脏缺血再灌注损伤随着心脏移植、体外循环、冠脉搭桥、冠脉介入治疗应用于临床，缺血再灌注损伤已引起医学界的高度重视。动物实验显示，氧自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞、一氧化氮、中性粒细胞、细胞黏附分子和细胞凋亡等均可能参与再灌注损伤的发病过程。而HO1作为抗氧化应激的蛋白酶，它在心肌缺血及随后的再灌注损伤中的作用也越来越受到人们关注。Clark等[6]发现在心肌缺血前24h用氯高铁血红素(HO1诱导剂)预处理，再灌注后心肌功能较对照组有显著改善，而且在HO1高表达的区域，线粒体完整性保存较好，心肌梗死面积明显缩小。氯高铁血红素预处理是否影响其他热休克蛋白（HSP）的水平或触发其他的心肌保护机制还缺乏试验证实，但用HO1抑制剂后即使再用氯高铁血红素预处理，心肌缺血再灌注损伤依然没有加重[15]，表明HO1与心肌缺血再灌注损伤程度有直接联系。同样，Vulapalli等研究HO1在缺血再灌注心肌保护中的作用时发现，在心肌细胞中选择性表达HO1的转基因小鼠能有效防止缺血再灌注诱导的心肌细胞凋亡，而且HO1高表达并没有影响到其他细胞保护性基因如HO2、HSP90的表达，这进一步证实了HO1在缺血再灌注中直接的心肌细胞保护作用。 除了HO1在催化中消耗O2，减少了氧自由基形成以及HO1的催化产物胆红素的抗细胞氧化作用外，对于HO1催化产物CO在缺血再灌注损伤中的保护作用，Yet等[16]发现CO可以阻止炎性细胞浸润，减少炎性渗出。作用机制可能是CO抑制细胞间黏附因子1(VCAM1)、血管细胞黏附因子1（ICAM1）基因的表达，阻碍了中性粒细胞在血管壁上的黏附、渗出和浸润，减少了炎性反应对心肌细胞的损害。CO舒张血管作用提高了再灌注心肌的血流，也可以减轻再灌注心肌的损伤。心肌缺血再灌注引起的氧化和炎症反应必然会导致心肌细胞的坏死和凋亡而造成心肌功能损害。Soares等[17]证实HO1过度表达可以抑制由肿瘤坏死因子（TNFα）引起的内皮细胞凋亡。Vulapalli等[18]的试验结果也证实了HO1的抗调亡作用，但抗调亡机制尚不清楚，推测除了HO1的催化产物胆红素和CO的抗氧化、抗炎作用抑制了引起细胞凋亡的因素外，HO1还促进抗凋亡基因Bcl2、抑制促凋亡基因caspase3的表达，提示HO1与凋亡相关基因之间的传导途径可为减轻缺血再灌注所造成的心肌损伤提供更有效的方法。

　　3．3  心肌重构以往人们认为心肌重构是由血压或容量负荷增加引起心室壁应力的适应性变化，包括心肌细胞体积增大，心肌胶原蛋白合成增加。尽管开始是一种心脏功能代偿机制，但病理性心脏肥大逐渐发展最终会导致充血性心力衰竭。在心脏重构过程中，心肌不断对细胞外刺激如机械应激、缺血、氧自由基、生长因子、血管活性肽、激素等作出反应，心肌细胞体积不断增大，胶原蛋白合成增加最终导致心力衰竭。有研究人员发现，HO1过表达能减轻Wister大鼠由血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）引起的心肌肥厚，但不能缓解由AngⅡ引起的高血压[19]。这个发现提示AngⅡ引起的心肌重构可能并非直接继发于AngⅡ引起的高血压，HO1可能直接作用于心肌组织而非通过血压调控机制来减轻心肌重构。Hu等认为由AngⅡ诱导产生的活性氧簇作为刺激心肌生长的信号分子而非由AngⅡ引起的血压增高，在心肌重构中起了主要作用。而HO1的催化产物胆红素清除活性氧和抗氧化作用，可以抑制活性氧簇引起的心肌重构。这种假设和早期研究抗氧化可以抑制心肌重构的试验结果相吻合。总之，活性氧被认为是一种生长刺激因素的信使，明确活性氧在心肌重构时的传导途径，用HO1作为基因治疗手段，可以为临床治疗心脏损伤后的心肌重构提供一种新的方法。

  

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