胞时，未能检测到Ang1的表达，而内皮细胞堆积成团，血管延伸异常。推测肿瘤细胞可分泌Ang1，使内皮细胞迁移、趋化，从而促进肿瘤血管生成。Zadeh等[12]将Ang1转染至恶性胶质细胞瘤，建立皮下和颅内动物模型，并用四环素控制Ang1的表达水平，发现Ang1可促进胶质瘤形成“丝球体”（glomeruloid bodies: microvascular proliferation and formation of vascular entities）,且有明显的剂量依赖性；而当阻断Ang1/Tie2作用后，“丝球体”形成也被阻断，由此推测Ang1是胶质细胞瘤病理性血管形成的关键调节分子。上述体、内外试验及临床研究均提示Ang1可促进肿瘤的血管生成。而与前述结论相反，也有少数人的研究结果认为Ang1抑制肿瘤血管生成。Tian等[13]用RTPCR检测乳腺癌细胞MCF7及组织中Ang1的表达时发现，Ang1在体外培养的癌细胞中大量表达，但在组织中的表达率仅为体外培养癌细胞的1/7。在乳腺癌的异种种植瘤动物模型中，Ang1过表达时，肿瘤边缘血管被大量的间充质细胞、周细胞所包绕，血管的扩张及出芽受限，癌细胞增殖减少，凋亡增加，肿瘤生长迟滞。Stoeltzing等[14]用重组Ang1转染人肝癌、结肠癌细胞并种植到裸鼠身上，发现转染Ang1的HT29种植瘤比转染空载体组的体积小，血管密度低，肿瘤细胞增殖程度低，血管周细胞包绕程度高，血管渗透性低。推测Ang1可通过抵抗血管渗漏，抑制血管新生，维持血管稳定，有阻止肿瘤转移的潜能。

　　2.1.2  Ang1在肿瘤血管生成中的可能作用机制  尽管目前就Ang1在肿瘤生成中的作用尚未形成一致观点，但其参与肿瘤血管生成已是一个不争的事实。认为Ang1可促进肿瘤血管生成主要有如下几方面的可能机制。 （1） 抑制内皮细胞凋亡。Ang1抗内皮细胞凋亡作用是一系列复杂的生化反应通路。其中由磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K）的信号传导在抗凋亡中起到重要作用。Ang1与Tie2受体结合后，能够引起与受体相连的PI3K的亚基P85磷酸化从而激活PI3K。随后活化的PI3K作用磷酸肌醇脂，提高细胞内1、4、5三磷酸肌醇和3、4、5三磷酸肌醇的含量，两者正性调节丝氨酸/苏氨酸激酶。苏氨酸结合磷脂酰肌醇后被磷酸化，磷酸化位点在激活环Thr308和羧基端Ser473，其中Ser473位点是依赖PI3K磷酸化的。Ang1作用后survivin表达升高，可通过抑制caspase7、caspase9磷酸化或 Bad等途径抗凋亡[15]。 （2） 介导血管内皮细胞与血管旁细胞间的相互作用。Ang1是一种分泌性的蛋白分子，当肿瘤细胞受到各种因素作用后可分泌Ang1，Ang1可促进胞浆素及金属基质蛋白酶2（matrix metalloproteinases,MMP2）的分泌，促进基底膜的降解，从而使内皮细胞迁移并促进与血管旁细胞间的相互作用[15]。 （3）抑制肿瘤细胞凋亡。有实验发现转染Ang1基因的肿瘤细胞凋亡指数降低，但目前具体机制不清楚。而认为Ang1抑制肿瘤血管生成的主要机制是过高的Ang1使血管周细胞包绕程度高，减少了血管渗漏，形成稳定的血管，从而抑制了肿瘤的生长。由此可见，在肿瘤发展过程中，Ang1形成的稳定血管可以促进肿瘤血管生成，也可以抑制肿瘤生长，可能受到其他一些因子的调节[16]。

　　2.2  Ang2与肿瘤血管生成

　　2.2.1  Ang2在肿瘤中的表达及其对肿瘤生长的作用  Ang2参与多种肿瘤的血管生成，且与肿瘤血管形成的数目、肿瘤的临床分期及预后关系密切。Ahmad等[17]应用Ang2cDNA转染人结肠癌细胞HT29建立小鼠荷瘤模型，发现Ang2转染组的肿瘤体积明显变大，肿瘤组织内血管密度明显增高，肿瘤细胞的增殖指数高；而Ang1转染组肿瘤的生长、血管密度均较对照组低，推测Ang2可能通过拮抗Ang1促进血管新生，从而加速肿瘤的生长。Etoh等[18]对胃癌病例的研究也发现，组织中Ang2高表达同时伴有血管密度增高、成熟度下降，患者临床TNM分期晚,术后生存率低。用Ang2转染的胃癌细胞接种裸鼠，结果发现肿瘤转移率增高，且转染的胃癌细胞在体外VEGF存在的条件下，能促进人脐静脉内皮细胞分泌更多的金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMP）和尿激酶等蛋白水解酶，这可能与Ang2促进肿瘤生长、转移有关。

　　2.2.2  Ang2在肿瘤血管生成中的可能作用机制  Ang2在早期可促进血管退化。在肿瘤形成早期，肿瘤细胞与宿主共择（cooption）并形成一个血供较好的血管区，但这些血管并不随肿瘤的生长而生长，却发生了退化，同时伴有Ang2表达增多。其可能的原因是肿瘤组织和健康组织为同一血供，由于肿瘤组织生长快、代谢高，较正常组织有优势，此时机体就自分泌Ang2进行“自杀性防御”，破坏被肿瘤组织占据的血管，阻止肿瘤的进一步生长。这期间VEGF的表达不增高，肿瘤组织表现为血管退化、肿瘤细胞凋亡。随后，边缘残存的肿瘤在缺氧的刺激下，产生大量的VEGF[19]。Ang2参与血管形成的启动阶段和激发阶段。Ang2开始通过拮抗Ang1破坏肿瘤血管，消除血管基底膜和血管旁细胞对血管形成的限制，并激活了内皮细胞；然后，在残余肿瘤细胞受到缺氧等刺激大量分泌VEGF的情况下，活化的内皮细胞对VEGF的作用极为敏感，迅速发生增殖、侵袭、迁徙，新生血管芽生。但由于Ang2的持续高表达拮抗了Ang1稳定血管的作用，所以新生的肿瘤血管管壁不完整，渗透性高。在肿瘤的生长过程中，发生了原宿主成熟血管的退化和肿瘤新生血管形成的双向效应，同时伴有An

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