【关键词】  血管生成素；肿瘤；血管生成；血管新生

　　[关键词]血管生成素；肿瘤；血管生成；血管新生

　　早在1971年，美国学者Folkman[1]就曾提出肿瘤的生长与转移依赖于血管的生成，在随后的几十年中越来越多的研究证实了这一点。血管生成素（angiopoietin，Ang）是第一个被确定的来源于人肿瘤组织具有促血管生成作用的细胞因子[2]。目前已知该家族包括Ang1，2，3，4四个成员，其中Ang1、2与血管生成关系最为密切，并且有关该家族成员在肿瘤血管生成中的研究正日益增多。现就Ang1和Ang2在肿瘤血管生成中的作用作一综述。

　　1  Ang1和Ang2的结构与生物学功能

　　1.1  Ang1和Ang2的结构Ang1基因在1996年由Davis等[3]首次克隆出来。人Ang1基因定位于第8号染色体长臂上（8q22.3～q23），其基因开放的阅读框为1497bp，编码498个氨基酸。Ang1是一种糖蛋白，相对分子质量约75000。Ang2基因由Maisonpierre等[4]在1997年从人和小鼠的cDNA文库内首先克隆出来。人Ang2基因定位于第8号染色体短臂上（8q23.1），其基因开放的阅读框为1491bp，编码496个氨基酸。Ang1，Ang2的蛋白结构基本相同，均有信号肽、N端卷曲螺旋结构域（coiledcoil domain，CC）和C端类纤维蛋白原结构域（fibrinogenlike domain，FL）。其主要的结构特点有：（1） Ang1、Ang2的N端信号肽分别由10和20个疏水氨基酸组成，与血管生成素分泌到细胞外有关。 （2） 卷曲螺旋结构域分别由180和200个左右氨基酸构成，该断氨基酸序列折叠弯曲，形成卷曲螺旋四级结构，这一结构可能与血管生成素和其他蛋白形成多聚体有关。 （3）类纤维蛋白原结构域具有高度保守性，与血管生成素的生物学功能密切相关。改变该区域的氨基酸序列，血管生成素的功能也发生相应的改变；敲除血管生成素其他区域的氨基酸序列，保留该结构则其功能没有明显改变[34]。CC和FL结构域之间的连接肽是Ang1与细胞外基质（extracellular matrix,ECM）连接的结构域[5]。Ang2和Ang1的主要区别在于CC与FL的交界处前者比后者少1个半胱氨酸，导致了其生物学功能的截然不同。

　　1.2Ang1和Ang2的生物学功能Ang1和Ang2是Tie2（tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domain2）的天然配体。Ang1主要由血管旁支持细胞包括周细胞（pericyte）、血管平滑肌细胞和肿瘤细胞等合成，通过旁分泌作用，与附近内皮细胞膜上的Tie2受体特异性结合，引起其受体磷酸化和随后的信号传递。迄今对调控其表达的因素知之甚少。Ang1的主要生物学功能有： (1) 抑制内皮细胞凋亡、促进内皮细胞生存，减少血管的萎缩和退化。与血管内皮生长因子（VEGF）不同，Ang1不是细胞有丝分裂原，不能促进血管内皮细胞增殖和内皮细胞相互聚合形成血管，而是通过激活丝氨酸苏氨酸蛋白酶AKT，稳定细胞活力，抑制凋亡。 (2)促进内皮细胞出芽，迁移，趋化。 (3)稳定血管，防止渗漏[3,6]。Ang2主要由血管内皮细胞合成，通过自分泌作用，与自身细胞膜上的Tie2受体特异性结合，但不引起受体磷酸化和随后的信号传递。因此Ang2的主要功能是竞争性抑制Ang1形成不稳定的血管。缺氧、VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等因素可促进Ang2表达增高[7]。

　　2  Ang1和Ang2与肿瘤的血管生成

　　Ang在肿瘤血管生成中发挥了重要作用，在很多多血管性的实体肿瘤中得到了证实，如在人胃癌、肝癌、乳腺癌和胶质细胞瘤等均可见到有Ang1和Ang2及其受体Tie2表达增加，特别是在肿瘤边缘的血管新生区。由此可见，Ang1、Ang2参与肿瘤的血管生成，但目前其具体的机制尚不完全清楚。Ang2与肿瘤血管生成关系密切，可促进肿瘤细胞及肿瘤血管的生长；但Ang1和肿瘤血管生成的关系尚有争议。

　　2.1  Ang1与肿瘤血管生成

　　2.1.1  Ang1在肿瘤中的表达及其对肿瘤生长的作用  有研究表明，Ang1可促进肿瘤血管生长。Torimura等[8]用双重免疫荧光染色和Realtime PCR检测Ang1及其受体Tie2在不同肝癌细胞系和59例肝癌组织中的表达情况，发现Ang1在体外培养的肝癌细胞和肝癌组织中均较对照组表达升高，但与肿瘤的分化程度无相关性；其受体Tie2表达于内皮细胞、肝星状细胞和平滑肌细胞，说明Ang1在肝癌的血管生成中起了重要作用。Wang等[910]用免疫组化、RTPCR和Western Blot检测53例胃癌组织和23例正常胃粘膜中Ang1的表达，结果显示有66％的胃癌组织中Ang1明显升高且与胃癌细胞株的分化程度有相关性。他们构建正、反义Ang1载体并将其转染至胃癌细胞SGC7901，裸鼠成瘤试验发现转染正义Ang1组肿瘤生长及血管生长较对照组明显增加，而反义转染组肿瘤生长缓慢，血管生长减少。Stratmann等[11]将内皮细胞与胶质瘤细胞共同培养于基质胶（matrigel）中，可检测到Ang1的表达，并观察到内皮细胞迁移，形成相互吻合的血管网，血管成条索状；反之，当去除胶质瘤细

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